Proteína del precursor de Amyloid

La proteína del precursor de Amyloid (APP) es una proteína de la membrana integral expresada en muchos tejidos y concentrada en el synapses de neuronas. Su función primaria no se conoce, aunque se haya implicado como un regulador de formación synapse, plasticidad de los nervios y exportación de hierro. APP mejor se conoce y el más comúnmente se estudia como la molécula del precursor cuyo proteolysis genera la beta amyloid (Aβ), un 39-al péptido de 42 aminoácidos cuyo amyloid fibrillar forma es el componente primario de placas amyloid encontradas en los sesos de los pacientes de la enfermedad de Alzheimer.

Genética

En la gente, el gene para APP se localiza en el cromosoma 21 y contiene al menos 18 exons en 240 kilobases. Varia alternativa que empalma isoforms de APP se ha observado en la gente, que se extiende de la longitud de 365 a 770 aminoácidos, con cierto isoforms preferentemente expresado en neuronas; los cambios de la proporción neuronal de estos isoforms han tenido que ver con la enfermedad de Alzheimer. Las proteínas homólogas se han identificado en otros organismos como Drosophila (moscas de la fruta), C. elegans (roundworms), y todos los mamíferos. La región de la beta amyloid de la proteína, localizada en la esfera que atraviesa la membrana, bien no se conserva a través de especies y no tiene conexión obvia con las funciones biológicas natales y estatales del APP.

Las mutaciones en regiones críticas de la Proteína del Precursor Amyloid, incluso la región que genera la beta amyloid, causan la susceptibilidad familiar a la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, se ha encontrado que varias mutaciones fuera de la región Aβ asociada con Alzheimer familiar aumentan dramáticamente la producción de Aβ.

Estructura

Varias esferas estructurales distintas, que en gran parte se doblan independientemente se han identificado en la secuencia APP. La región extracelular, mucho más grande que la región intracelular, se divide en el E1 y esferas E2, unidas por una esfera ácida (AcD); E1 contiene dos subesferas incluso una esfera parecida a un factor de crecimiento (GFLD) y una esfera que liga el cobre (CuBD) que se relaciona fuertemente juntos. Una esfera del inhibidor del probromista de serine, ausente del isoform diferencialmente expresado en el cerebro, se encuentra entre región ácida y esfera E2. La estructura de cristal completa de APP todavía no se ha solucionado; sin embargo, las esferas individuales se han con éxito cristalizado, la esfera parecida a un factor de crecimiento, la esfera que liga el cobre, la esfera E1 completa y la esfera E2.

Procesamiento postde translación

APP se somete a la modificación postde translación extensa incluso glycosylation, phosphorylation, y tyrosine sulfation, así como muchos tipos de proteolytic que trata para generar fragmentos del péptido. Comúnmente se hiende por proembroma en la familia secretase; la alfa secretase y la beta secretase ambos quitan casi la esfera extracelular entera para soltar fragmentos carboxy-terminales anclados por la membrana que pueden tener que ver con apoptosis. La hendidura por la gamma secretase dentro de la esfera que atraviesa la membrana genera el fragmento de la amyloid-beta; la gamma secretase es un complejo de la multisubunidad grande cuyos componentes todavía no se han totalmente caracterizado, pero incluyen presenilin, cuyo gene se ha identificado como un factor de riesgo genético principal para Alzheimer.

El procesamiento de amyloidogenic de APP se ha unido a su presencia en balsas del lípido. Cuando las moléculas APP ocupan una región de la balsa del lípido de la membrana, son más accesibles a y diferencialmente hendido por la beta secretase, mientras que las moléculas APP fuera de una balsa son diferencialmente hendidas por la alfa non-amyloidogenic secretase. La gamma secretase actividad también ha tenido que ver con balsas del lípido. El papel del colesterol en el mantenimiento de la balsa del lípido se ha citado como una explicación probable de observaciones que el colesterol alto y apolipoprotein E genotipo son factores de riesgo principales para la enfermedad de Alzheimer.

Función biológica

Aunque el papel biológico natal de APP sea del interés obvio para la investigación de Alzheimer, el entendimiento cuidadoso ha permanecido evasivo.

Formación de Synaptic y reparación

El papel más justificado para APP está en formación synaptic y reparación; su expresión es upregulated durante la diferenciación neuronal y después de la herida de los nervios. Los papeles en señalización de la célula, potentiation a largo plazo y adherencia de la célula se han propuesto y apoyados por la investigación aún limitada. En particular, las semejanzas en el procesamiento postde translación han invitado comparaciones con el papel señalado de la Muesca de la proteína del receptor superficial. Los ratones de golpe de gracia de APP son viables y tienen efectos phenotypic relativamente menores incluso potentiation a largo plazo perjudicado y amnesia sin la pérdida de la neurona general. la otra mano, transgenic ratones con upregulated APP expresión también se han relatado mostrar potentiation a largo plazo perjudicado. La inferencia lógica es que porque Aβ se acumula en exceso en la enfermedad de Alzheimer su precursor, APP, se elevaría también. Sin embargo, los cuerpos de la célula neuronales contienen menos APP como una función de su proximidad de placas amyloid. Los datos indican que este déficit en APP resulta de una decadencia en la producción, más bien que un aumento de la catálisis. La pérdida de APP de una neurona puede afectar déficits fisiológicos que contribuyen a la demencia.

Exportación de hierro

Una perspectiva diferente en Alzheimer es revelada por un estudio del ratón que ha encontrado que APP posee la actividad ferroxidase similar a ceruloplasmin, facilitando la exportación de hierro a través de la interacción con ferroportin; parece que esta actividad es bloqueada por el zinc atrapado por Aβ acumulado en Alzheimer.

Regulación hormonal de expresión AβPP y tratando durante embryogenesis y la enfermedad de Alzheimer

La proteína del precursor amyloid-β (AβPP) y todos se asociaron secretases se expresan temprano en el desarrollo y desempeña un papel fundamental en la endocrinología de reproducción – con el procesamiento diferencial de AβPP por secretases regulación de la proliferación de la célula madre embrionaria humana (hESC) así como su diferenciación en células del precursor de los nervios (NPC). Chorionic humano gonadotropin (hCG) de la hormona del embarazo aumenta la expresión AβPP y la proliferación hESC mientras la progesterona dirige el procesamiento de AβPP hacia el camino non-amyloidogenic, que promueve la diferenciación hESC en NPC

AβPP y sus productos de la hendidura no promueven la proliferación y la diferenciación de neuronas post-mitotic; mejor dicho, la sobreexpresión de tipo salvaje o de mutante AβPP en neuronas post-mitotic induce la muerte apoptotic después de su reingreso en el ciclo de la célula (McPhie et al., 2003, J. Neurosci.). Se postula que la pérdida de esteroides sexuales (incluso la progesterona) pero la elevación en la hormona luteinizing, el equivalente adulto de hCG, postmenopausia y durante andropause conduce la producción amyloid-β (Bowen et al., 2004) y reingreso de neuronas post-mitotic en el ciclo de la célula.

Artritis

Recientemente, el origen de la proteína del precursor de amyloid (APP) se demostró con animales arthritogenic. La fuente notó es la avería de complejos inmunes, donde los conjuntos amyloid se dejan degradó y liga juntos para formar el rollo como la estructura que no es resorbed. También, induce la inflamación secundaria, que puede causar el daño local.

Interacciones

Se ha mostrado que la proteína del precursor de Amyloid se relaciona con APBA3, Calsyntenin-1, APPBP1, Gelsolin, BCAP31, Caveolin 1, FBLN1, Collagen, el tipo XXV, alfa 1, APBB1, APBA2, APBA1, APPBP2, HSD17B10, BLMH y SHC1.

Un grupo de científicos relata que APP se relaciona con reelin, una proteína implicada en varios desórdenes cerebrales, incluso la enfermedad de Alzheimer.

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